ТУБЕРКУЛЕЗ
ЛИКБЕЗ

6.2. Препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза

РУС

Противотуберкулезные препараты подразделяют на основные и резервные.
Основные препараты (препараты первого ряда):

  • изониазид (H),
  • рифампицин (R),
  • пиразинамид (Z),
  • этамбутол (E),
  • стрептомицин (S),
  • тиоацетозон (Т).

Их назначают в виде отдельных или комбинированных лекарственных форм.

Резервные препараты (препараты второго ряда):

  • протионамид (Pt) (этионамид – Et),
  • канамицин (K),
  • амикацин (A),
  • капреомицин (Cap),
  • циклосерин (Cs),
  • рифабутин (Rb),
  • ПАСК (PAS),
  • фторхинолоны (Fq).

Резервные препараты применяют под наблюдением противотуберкулезного учреждения, в котором осуществляется централизованный контроль качества микробиологической диагностики и лечения туберкулеза.

Изониазид (Isoniazidum).

Изониазид – производное изоникотиновой кислоты (ГИНК). К препаратам группы ГИНК относят метазид, фтивазид, салюзид.

Фармацевтические свойства.
Изониазид быстро проникает в цианид – ингибирующий кислород зависимый процесс МБТ с активной жизнедеятельностью. Внутри МБТ, изониазид взаимодействует с catG, продуктом гена [catalase-peroxidase энзим] и формирует активную половину. Активизированный препарат связывает и подавляет активность гена inhA, кодирующего enoy1 редуктазу. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты в МБТ, с помощью специфического воздействия на синтез насыщенных жирных кислот, сщстщящих более 26 углеродных радикаловб взывая удлинение жирных кислот как мишень их действия. Поскольку изониазид также является мощным ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, он может усиливать восприимчивость бактерий к реактивной разновидности кислорода, продуцируемого в фагосомах макрофагов. Изониазид также действует как антиникотинамид адениндинуклеотид [НАД] метаболит и может также взаимодействовать с микобактериальным белком. Белки, кодирующие inhA в MBT способствуют накоплению или активизации изониазида.

Изониазд хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и легко проникает во все жидкие структуры оранизма. Он метаболизируется асетиляцией в печени и в основном выводится почками. На основании скорости ацетиляции, человеческие популяции делят на на «быстрых» или «медленных» ацетиляторов / инктиваторов изониазида. Время полураспадаварьирует от одного до трех часов. Скоротсь инактивации однако, не влияет на антитуберкулезную активность или с гепатотоксичностью.

Изониазид переносится хорошо, однако могут возникать побочные явления такие как гепатотоксичность и периферический неврит. Реакции гиперчувствительности, такие как сыпи, артралгии, ревматоидный синдром встречаются редко, только при токсичных концентрациях. При приеме изониазида перифереческий неврит связан с дефицитом пиридоксина и наиболее часто наблюдается среди больных, прерасположенных к невритам: лица с пониженным питанием, алкоголики, больные сахарным диабетом и беременных женщин. Преимущества изониазида состоят в том, что этот препарат обладает очень мощным бактерицидным эффектом. Относительно редко вызывает побочные реакции. Сравнительно дешевый. В связи с высокой эффективностью, его терапевтическая доза небольшая.

Изониазид обычно назначается внутрь. В особых случаях его можно назначать внутривенно и подоболочечно. Высоко эффективные концентрации препарата достигаются во всех тканях и ЦНС. Отсутствует перекрестная устойчивость с другими препаратами. Скорость превращения в неактивную форму (ацетиляция) среди различных популяциях варьирует. У медленных инактиваторов, более часто появляется периферическая нейропатия.

Назначение и стандартные дозы.

  1. Ежедневно: 300 mg (дети 5 mg/kg) однократно.
  2. Интермиттирующий (2 раза в неделю) 15 mg/kg, плюс пиридоксин (Витамин В6) 10 mg с каждой дозой. Максимум 750 mg. или 10 mg/kg (3 раза в неделю).
  3. Милиарный туберкулез или менингит: 5-10 mg/kg
  4. Химиопрофилактика: 5 mg/kg.
  5. Внутривенно: 200-300 mg (для взрослых) 100-200 mg (для детей).

Изониазид выпускается отдельно или в составе комбинированных препаратов.

Метазид (metazidum), доза 20 мг/кг и фтивазид (Phthivazidum) доза 30-40 мг/кг в сутки в таблетках по 0,5 г. Салюзид растворимый (Saluzidum solubile) 5%, вводится в/м, в/венно, внутрилюмбально, эндобронхиально. Побочные реакции при приеме изониазида встречаются редко. Генерализованные сыпи на коже наблюдаются редко. Периферическая нейропатия – основное побочное явление (ощущение покалывания и нечувствительности в области верхних и нижних конечностей). Побочные явления чаще всего наблюдаются среди больных с недостаточным питанием или при приеме больших доз. Побочные явления можно купировать назначением 100-200 mg пиридоксина ежедневно или предупредить назначением 10 mg пиридоксина ежедневно с самого начала лечения изониазидом. Назначение больших доз изониазида (режим 2 раза в неделю) следует сочетать с назначением пиридоксина.

Гепатит может наблюдаться среди больных старше 35 лет. Необходим контроль за функцией печени и назначение гепатопротекторов. Изониазид взаимодействует с прпаратами, назначаемыми при эпилепсии (противосудорожные), в связи, с чем дозировки таких препаратов должны быть уменьшены во время химиотерапии.

Рифампицин.

Полусинтетическое производное Рифамицина В, продуцируемый ий антибиотик широкого спектра действия Amycolatopsis mediterranei. Является бактерицидным в отношении МБТ.

Фармацевтические свойства.
Рифампицин, связываясь с с beta-субединицей микобактериальной ДНК зависимой РНК полимеразы, предотвращает инициирование транскрипции. Препарат активен в отношении МБТ, внутри и вне клеток и имеет особо быстрый эффект на медленно растущих МБТ, находящихся в казеозном содержимом, где pH нейтрален, а содержание кислорода снижено.

Рифампицин хорошо всасывается через желудчно-кишечный тракт и свободно проникает в легкие, печень, кости, мочу и слюну. Приблизительно четыре процента от плазменной концентрации найден в церебро-спинальной жидкости при воспаленных менингелаьных оболочках. Рифампицин деацелируется в печени до активного метаболита и оба (рифампицин и его метаболит) выделяется с желчью. Рифампицин, содержащийся в желчи повторно всасывается из кишечника, таким образом формируется энтеро-печеночная циркуляция.

Приблизительно 70 % рифампицин выводится из организма с калом, остальное с мочой. Рифампицин назначается внутрь однократно, вместе с тем имеется форма для внутривенного введения. Отсутствует перекрестная устойчивость с другими противотуберкулезными препаратами. Высоко эффективные концентрации достигаются во всех тканях и умеренно эффективные в ЦНС. Хотя стоимость препарата выше, чем большинство других противотуберкулезных препаратов, результаты лечения настолько хороши, что химиотерапия оказывается более дешевой, в расчете на вылеченный случай.

Применение и дозировка.
Ежедневно при весе тела:

  1. 55 кг и более – максимальная доза 600 mg;
  2. до 55 кг – 450 mg (максимально 10 mg/kg);
  3. дети 10 mg/kg (максимально 450 mg).

Интермиттирующий режим:
По 450 mg два или три раза в неделю. Принимать препарат следует за 30 минут до завтрака.

Форма выпуска.
Рифампицин выпускается в капсулах, таблетках, в ампулах и в виде сиропа, отдельно, а также в составе комбинационных препаратов. Больных необходимо предупреждать, что при приеме рифампицина может иметь место изменение цвета мочи, пота, слез в розово-красный цвет.

Основные побочные реакции возникают при ежедневном приеме препарата со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, отсутствие аппетита, умеренная боль в животе, диарея), тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия, лейкопения.

Кожные реакции в виде умеренного покраснения и зуда кожи иногда в виде сыпи наблюдаются редко. Вооозможны тромбоз глубоких вен, анафилактические реакции, нарушения зрения.
Гепатит наблюдается очень редко, если в анамнезе больного нет указаний на болезни печени или алкоголизм. Показано, у таких больных, регулярно определять функцию печени. Существенное повышение билирубина может иметь место среди больных с застойной сердечной недостаточностью. Следующие побочные эффекты (синдромы) могут возникать главным образом у больных, получающих интермиттирующее лечение.

  1. «Гриппозный» синдром: озноб, недомогание, головная боль и боль в костях.
  2. Возникновение тромбоцитопении, пурпуры, снижение концентраций тромбоцитов и геморрагии. В данной ситуации необходимо немедленно приостановить лечение.
  3. Респираторный и шоковый синдром: одышка, хрипы в легких, падение кровяного давления, коллапс.
  4. Острая гемолитическая анемия и почечная недостаточность.
  5. Абдоминальный синдром.
  6. Анафилактический шок.

Рифампицин нельзя назначать повторно, если ранее имели место шоковый синдром, острая гемолитическая анемия или острая почечная недостаточность.

Рифампицин и другие препараты.
Рифампицин активирует ферменты печени, которые могут более быстро, чем в норме, метаболизировать другие препараты. Такими препаратами могут быть противозачаточные эстрогены, антикоагулянты в таблетках, содержащие кумарин, противодиабетические препараты для применения per os, дигоксин, метадон, морфий, фенобарбитал, антикагулянты и др.

Стрептомицин.

Стрептомицин – антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый Стрептомицин продуцируется Streptomyces griseus, принадлежит семейству аминогликозид-аминоциклитол антибиотиков, является бактерицидным в отношении широкого спектра Грамм положительных и Грамм отрицательных ифктерий.

Фармакологические свойства.
Стрептомицин, подавляет синтез белка мактерий. Рибосомальная 30s субединица предположительно является первичным сайтом внутриклеточного действия стрептомицина и других аминогликозидов. Рибосомальная 30s субединица состоит из 21 белка и отдельной 16s молекулы рибонуклеиновой кислоты [РНК], из которых по крайней мере три белка и возможно 16s молекулы рибонуклеиновой кислоты ответственны за стрептомицин связываюий сайт. Эти связывающие блоки инициируют синтеза белка, приводя к накоплению неправильных инициирующих комплексов инициирования “стрептомицин моносом”. Аминогликозиды являются причиной неправильного прочтения мРНК и включение направлиьных аминокислот в растующую полипептидную цепь. МБТ быстро становятся устойчивами к стептомицину, если препарат только один. Однако, когда стрептомицин используется в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами ( изониазид, рифампицин ) то является бактерицидным и предотвращает появление резитснтности. Стрептомицин в основном является активнымв отношении популяций МБТ, содержащихся в в полостях распада где pH низкий. Стрептомицин не всасывается из кишечника, в связи с этим он вводится внутримышечно. После введения, стрептомицин проникает в большинство тканей организма. Концентрации его очень низкие в нормальной ЦНС (цереброспинальная жидкость), однако концентрации его становятся относительно выше при менингите. Стрептомицин проникает через плаценту. Поскольку стрептомицин почти полностью выводится из организма через почки, дозировку препарата необходимо снижать для больных со сниженной функцией почек и старших возрастных групп.

Способ применения и дозы.
Стрептомицина сульфат для внутримышечного введения выпускается в виде порошка в пузырьках. Для приготовления раствора в пузырек добавляют дистиллированную воду. Раствор следует приготавливать непосредственно перед введением. Необходимо контролировать, чтобы место ежедневной инъекции стрептомицина менялось при каждом введении. Ежедневные в/м введения стрептомицина, в один и тот же участок, очень болезненны. Поскольку инъекции стрептомицина болезненны, детям его назначают только при большой необходимости.

ВИЧ может распространяться инфицированными иглами. Если нет возможности использовать отдельную иглу для каждого пациента, или если отсутствует возможность надежной стерилизации, следует заменить стрептомицин на этамбутол. Это особенно важно, в регионах с повышенной распространенностью СПИДА.

Побочные реакции.
Основные побочные реакции – кожная гиперчувствительность и ототоксичность (повреждение восьмого краниального нерва). Из других побочных эффектов практическое значение имеют: ангионевротический отек, эозинофилия, сывороточная болезнь. Реже возникают гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Кожные реакции – сыпи и лихорадка – обычно возникают на второй и третьей недели.
Повреждение вестибулярного и слухового аппарата проявляется головокружением. Явления могут начинаться внезапно и, если остро, могут сопровождаться рвотой. Неустойчивое равновесие заметней в темноте. При осмотре глаз можно выявить нистагм. Чаще наблюдается среди пациентов старшего возраста: соблюдение правильной дозировки очень важно. Если появились симптомы повреждения вестибулярного и слухового аппарата лечение стрептомицином должна быть немедленно остановлено. Повреждение нерва может оказаться постоянным, если препарат не отменяется, при появлении побочных реакций. Если препарат отменен, побочные реакции исчезают в течение недель. Глухота наступает чрезвычайно редко.

Анафилактическая реакция:
введение стрептомицина может сопровождаться, ощущением покалывая вокруг рта, парастезии, тошноты и иногда анафилактическим шоком.

Не следует назначать стрептомицин, при беременности, потому что препарат может стать причиной глухоты у ребенка.

Этамбутол.
Этамбутол – синтетический препарат с активным действием только в отношении МБТ. Хотя препарат классифицируется как бактериостатический, в некотрых условиях имеет также бактерицидный эффект. Этамбутол – препарат с бактериостатическим действием, только в отношении размножающихся МБТ. Он главным образом используется, для профилактики резистентности МБТ к основным противотуберкулезным препаратам (изониазиду, рифампицину и стрептомицину). Назначается внутрь.

Фармакологические свойства.
Этамбутол быстро проникает в МБТ, где влияет на синтез внешнего слоя наружной мембраны МБТ. Миколовые кислоты связаныс 5 ‘-гидроксильной группы концевого участка остатка D-арабинозы арабино-галактнового синтеза или ингибированием арабинозил трансферазы или некоторых ферментов, участующих в синтезе рецептора арабиноозы. Главное промежуточное вещество в биосинтезе арабиногалактана бета-D-арабинофуразил –1-монофосфокапренола, быстро накапливается внутри МБТ в пределах минут после введения этамбутола in vitro. Этабутол является специфическим ингибитором спермидинсинтазы и таким образом влияет на функцию полиамина. Этамбутол снижает верятность появления резитсентных штаммов МБТ. Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь, проникая во все участки организма. Меньше чем 10 % от концентраций в плазме содержится в церебро-спинальной жидкости, в случаях когда менингеальные оболочки воспалены.. Этамбутол – частично метаболизируется окислением в печени, и 50 % от дозы в неизменной виде выделяются с мочой. Время полужизни препарата можут быть увеличена у больных с нарушениями функций печени и почек.

Способ применения и дозы.
Из-за риска спровоцировать потерю зрения большие дозы этамбутола не назначаются. Необходимо следить, чтобы рекомендуемая доза не была превышена. Нельзя назначать этамбутол маленьким детям, которые не смогут сообщить о том, что наступает потеря зрения.

Противопаказания: неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, беременность.

Побочные реакции.
Главной и возможно наиболее серьезной побочной реакцией является прогрессирующая потеря зрения обусловленная ретробульбарным невритом. Ограничение полей зрения, цветовая слепота на зеленый и красный цвет. Больного перед началом лечения необходимо предупредить о возможном снижении зрения. Больной быстрей заметит начало изменений зрения, прежде чем врач может это увидеть с помощью офтальмоскопа. Если признаки нарушения зрения появились, больной должен немедленно прекратить прием этамбутола, тогда есть все шансы восстановления зрения. Если будет продолжен прием этамбутола, то больной может стать полностью слепым. Потеря зрения намного чаще возникает среди больных с почечной недостаточностью.

Не используйте этамбутол при лечении младенцев, поскольку они не могут сообщить, если они теряют зрение.

Гепатотоксичность может быть обнаружена только при выполнении обычных биохимических тестов.. Анорексия, умеренная лихорадка, тенденция к увеличению печени и селезенки могут сопровождаться желтухой. Если развивается выраженный гепатит, этамбутол следует отменить и повторно не назначать.
Артралгия при приеме этамбутола встречается часто, обычно выражена умеренно. Боль ощущается в больших и малых суставах, чаще в плечевых, коленных и кистевых. Содержание мочевой кислоты повышено, и может развиться подагра. Лечение аспирином часто достаточно эффективно.

Из других побочных эффектов: неврологические расстройства (головная боль, эпилептические припадки), анафилактические реакции, бронхоспастические реакции.

Пиразинамид (Pirazinamidum).

Пиразинамид – синтетический пиразин, аналог никотинамида. Пиразинамид является бактерицидным препаратом первого ряда и одним из основных компонетовстандратных схем лечения туберкулеза в течение первых двух месяцев.

Фармакологические свойства.
Точный механизм действия пиразинамида не известен. Препарат т транспортируется или проникает наружную мембрану МБТ превращаясь в активную форму пиразаноиковую кислоты под воздействем специфического фермента амидазы. Специфическая мишень пиразаноевой кислоты неизвестна, вместе с тем, она может влиять на цикл синтеза пиридин нуклеотидов. Пиразинамид особенно активен против внеклеточных и внутриклеточных популяций МБТ, в кислой среде в воспаленной ткани. Пиразинамид также активен в отношении МБТ, находящихся внутри макрофагов. Пиразинамид хорошо абсорбируется после приема внутрь и легко прониает во во все жидкости и ткани организма.. Поскольку концентрации пиразниамида в церебро-спинальной жидкости и в плазме равны, назначение пиразинамида особенно необходимо при лечении туберклезного менингита. Пиразинамид метаболизирутеся в печени вк активный метаболит – пиразаноевую кислоту, которая в основном выводится почками.

Назначение и дозировка.
Принимать внутрь, однократно. Каждая таблетка содержит 400 или 500 mg пиразинамида. Доза: взрослым внутрь 1,5-2 г. в сутки (25 – 30 мг/кг в сутки).

Побочные эффекты.
Наиболее часто при применении пиразинамида наблюдается гепатотоксичность. Поскольку пиразаноевая кислота ингибирует экскрецию мочевой кислоты, может возникать преходящая гиперурекимия. Возможна преходящая артралгия, в зависимости от уровней мочевой кислоты в плазме крови, обычно исчезающая в пределах нескольких недель лечения. Пиразинамид не вызывает подагру у больных, не имеющих к ней генетическую предрасположенность.

Тиоацетозон.

Тиофцетозон производное тиосемикарбазона с бактериостатическим действием на на MBT. В основном он используется для предупреждения развития резистсентности к более мощным противотуберкулезным препаратам, таких как изониаздид.

Фармакологические свойства.
Точный механизм действия тиоацетозона неизвестен. Имеющиеся научные данные позволяют предполагать, что тиацетозонможет ингибироватьбиосинтез миколовой кислоты. Тиоацетозон хорошо всасывается при приеме внутрь, а пик концентрации в плазмедостигается в течение 4-5 часов. Время полужизни препарата в плазме – 12 часов, и 20 % препарата выводится с мочой в неизменном виде. Тиоацетозон относительно слабый противотуберкулезный препарат, но очень ценен как сопутствующий препарат, способный предупредить развитие резистентности МБТ к изониазиду.

Способ применения и дозы.
Тиоацетозон назначается однократно, ежедневно. Необходимо следить за правильной дозировкой. Слишком маленькая доза будет не в состоянии предотвращать развитие резистентности. Тиоацетозон не подходит для интермиттирующего использования.

Побочные реакции.
В основном встречаются генерализованные кожные реакции и желудочно-кишечные симптомы. Указанные побочные реакции часто встречаются среди ВИЧ инфицированных и могут быть очень серьезными. Он токсичен может вызывать альюуминурию, тромбоцитопению, агранулоцитоз, гемолитическую анемию. Лихорадка и кожные сыпи иногда резко выражены и может иметь место эксфолиация (шелушение, отслоение) кожи. Желудочно-кишечные симптомы включают тошноту, дискомфорт в животе и рвота. Тиоацетозон плохо переносится Китайским населением Гонконга и Сингапура, Европейцами и удивительно хорошо переносится коренным населением Восточно африканских стран и Южной Америки. Вместе с тем, серьезные реакции могут возникать среди ВИЧ инфицированных больных туберкулезом.

Противопоказания:
заболевания печени, почек, органов кроветворения, сахарный диабет

Доза:
назначают по 0,05 г., 3 раза в день, внутрь, запивая стаканом воды. Суточная доза 2-2,5 мг/кг. Нецелесообразно назначать тиоацетозон с этионамидом и протионамидом из-за перекрестной лекарственной устойчивости.
Комбинированные основные противотуберкулезные препараты, используются на всех этапах контролируемого лечения.
Майрин (3-х компонентный препарат), 1 таблетка содержит: изониазид а75 мг + рифампицина 150 мг + этамбутола 300 мг.
Майрин – II (4-х компонентный препарат), 1 таблетка содержит: изониазида 60 мг + рифампицина 120 мг + пиразинамида 300 мг + этамбутола 225 мг.
Рифатер (3- компонентный препарат), 1 таблетка содержит: изониазида 50 мг + рифампицина 120 мг + пиразиндамида 300 мг.
Рифинаг (2-компонетный препарат) 1 таблетка содержит (изониазида 100 мг + рифампицина 150 мг.

Противотуберкулезные препараты второй группы.

Препараты второй группы используются для лечение больных туберкулезом, у который МБТ устойчивы ко всем пяти стандартным противотуберкулезным препаратам. Их сложно применять, поскольку они вызывают много побочных реакций. Они менее эффективны и дорогие. Опытный специалист должен разработать наиболее эффективные комбинации препаратов для каждого пациента. Всемирная организация здравоохранения рекомендует, чтобы препараты второго ряда использовались только в специализированных центрах специалистами.

Следующие препараты относят к препаратам второго ряда. Их названия даются здесь только для справки.
Этионамид, Капреомицин, Протионамид, Канамицин, ПАСК (пара-аминсалициловая кислота),
Виомицин, Циклосерин, Амикацин, Офлоксацин, Ципрофлоксацин.

Необходимо помнить, что в различных странах утверждены для лечения туберкулеза много других препаратов. В связи с этим важно знать, какие конкретные противотуберкулезные препараты утверждены для применения местными органами здравоохранения.

Поделитесь статьей: