Лечение туберкулеза

Лечение туберкулеза (ТБМЛУ) требует некоторого представления о том, как работает микобактериологическая лаборатория. Тогда и бактериологические заключения могут быть оценены должным образом, особенно вызывающие недоумение, такие, как: «Мазок на кислотоустойчивые бактерии (КУБ) сомнителен» или «Культура с избыточным ростом микрофлоры». Далее: мазки на кислотоустойчиивые бактерии могут быть положительными, но заключение по культуре – звучать: «Роста нет»; исследования на чувствительность из разных лабораторий никак не согласуются; из мокроты больного высеваются микобактерии с МЛУ, в то время как рентгенограмма грудной клетки больного показывает явную положительную динамику и интенсивность симптоматики значительно уменьшилась на фоне неспецифической антибактериальной терапии.

В случае надлежащего выполнения и полноценен регистрации данных современный процесс ферментирования, очистки и концентрации проб мокроты в конце концов выявляет больше мазков и культур, позитивных в отношении микобактерии ТБ (МТБ), чем если материал «напрямую» подвергается изучению. И в то же время, если современный вариант обработки производится неполноценно, большинство микобактерии могут быть убиты, а культура, соответственно, может не показать роста. Для контроля качества 3-5%-ный избыток роста бактерий и грибов по отношению к культуре МТБ является допустимым.

Если удается увидеть только 1-3 бациллы в окрашенном мазке, делается заключение, что мазок сомнителен, так как предыдущий опыт показал, что такие малые количества часто отражают ложно-положительные результаты. В этом случае лаборатория запрашивает новые пробы мокроты, а клиницист, получив пограничный результат, должен строить свою тактику на остальных компонентах клинической картины или дожидаться новых результатов.

Другая серьезная проблема – это загрязнение препаратов, что особенно существенно, когда делается заключение о ТБМЛУ. Беспрецедентно увеличившийся за последние 10 лет объем исследований привел к тому, что в большинстве микобактериологических лабораторий недостаточно персонала и оборудования. Необходимо хорошо понимать, что процесс обработки препаратов в лаборатории идет партиями, и человеческая ошибка вероятна.
Для примера: 20 проб мокроты, собранные более чем за 24 часа, могут быть обработаны одновременно, одной партией, для того чтобы повысить эффективность работы лаборанта. Обычно образцы расставлены на полке в линию, близко друг к другу, и их последовательно перемещают от одной контрольной трубки к другой. Следовательно, материал одного образца может смешаться с материалом другого или загрязнить последний. Помимо этого, регистрационные ошибки могут возникнуть в процессе переноса информации с контрольных трубок, предметных стекол или питательных сред на бумагу или в компьютер.
Обычно образец маркируется определенным номером, а не фамилией больного и не тем специальным номером медицинских записей, которые клиницист использует для поиска результатов. Хотя, конечно, всегда хорошо записывать и иметь номер образца. Тогда при наличии ни с чем не согласующихся результатов, в том числе с клинической картиной, можно проверить результаты с номером на 1 больше и на 1 меньше, чем исследуемый образец (которые проходили обработку в одной партии с ним), и таким образом установить или предположить взаимное загрязнение образцов, смешивание их друг с другом или ошибку в регистрации данных.

В Нью-Йорк Сити в 1991 году в течение одного месяца перекрестное загрязнение было зарегистрировано в 3% всех культур. Это исследование должно было отвечать некоторым специфическим критериям: физической досягаемости («единства места и времени». – Прим. пер.), т.е. чтобы образец с ложно-положительным результатом обрабатывался в тот же день и в той же самой лаборатории, что и образец, полученный от больного с доказанным ТБ; оба образца имели одни и те же генетические (ДНК) «отпечатки пальцев» (структуру полиморфизма длин ограниченных фрагментов); больной с ложно-положительной культурой никогда ранее не имел положительных культур, и у него не было в момент получения культуры никаких клинических признаков туберкулезного процесса. Радиометрическая система получения культуры, в которой используются бутылки для бульонной культуры, особенно подвержена перекрестному заражению.
Бульонные системы значительно более подвержены внешнему загрязнению, чем традиционные твердые среды. Было замечено, что примерно у 44% больных, имевших всего лишь одну позитивную культуру при негативных мазках мокроты на кислотоустойчивые бактерии, этот результат исследования культуры оказался ложно-положительным, и было рекомендовано тщательно проанализировать клинические и рентгенографические данные в подобных случаях.

Представляет также определенный интерес, что в госпитале Bellevue в НЙС, где изначальным объектом исследования были культуры ТБМЛУ, полученные в микобактериологической лаборатории, у авторов было ощущение, что 10% таких культур являются результатом загрязнения проб, и они исключили их из числа исследуемых.

Исследование чувствительности к медицинским препаратам – очень ответственная работа и может проводиться только в лабораториях с большим опытом. Заключения наиболее надежны в отношении препаратов первого ряда (ИНД, СМ, РИФ) и наименее надежны в отношении препаратов второго ряда, особенно циклосерина и этионамида. Такое исследование в отношении пиразинамида (ПЗА) очень сложно и редко производится в местных условиях. Конечно же, тест на чувствительность к ПЗА не был включен в специальное исследование ВОЗ и Международного Союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями, предпринятое на больных со всего мира с резистентным ТБ. При попытках разобраться в противоречивых заключениях по чувствительности микроорганизмов клиницист должен не колеблясь при необходимости отправлять образцы в национальную арбитражную лабораторию. Имея дело с больным без СПИДа со стабильными клиническими показателями, клиницист всегда может, сохраняя текущий режим приема медикаментов в течение нескольких недель, дождаться надежных, соответствующих моменту времени результатов исследования на чувствительность.

Патофизиология лечения туберкулеза

Лечение ТБ делится на две фазы: первичная или бактерицидная фаза, которая заканчивается переходом культуры из позитивной в негативную, и период продолжения или фаза стерилизиции. Это разделение концептуально важно, так как влечет за собой различные подходы к лечению. С точки зрения патофизиологии полезно представлять в больном организме хозяина четыре популяции туберкулезных бацилл, которые могут быть описаны с точки зрения локализации и степени активности: внеклеточные (стенка полости), внутриклеточные (макрофаги), полупассивные (казеозные массы) и пассивные. Метаболическая активность велика у внеклеточных бактерий, меньше – у внутриклеточных бацилл, появляется спорадически у полупассивных микроорганизмов и очень низка у пассивных. Бактерицидные препараты, такие, как ИНД, быстро убивают внеклеточных бацилл, составляющих более 90% бактериального пула, в то время как ПЗА является высокоэффективным в отношении внутриклеточных бацилл.

После двух месяцев лечения первичная или бактерицидная фаза лечения обычно бывает завершена, а мазок и культура мокроты оказываются негативными. У больного, как правило, в это время уже нет симптоматики и имеется положительная рентгенографическая динамика. Если бы лечение туберкулеза на этом останавливалось, рецидивы возникали бы у большинства больных, так как полупассивные бациллы все еще находятся в очаге. Лечение необходимо продолжать еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить и эти микроорганизмы, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению.
«Звездой» здесь является РИФ, активный против всех трех популяций бацилл. Ни один препарат не является эффективным против пассивных бацилл, которые подвергаются уничтожению только если они «просыпаются» и усиливают свою метаболическую активность или попадают под контроль иммунной системы. Большинство рецидивов у иммунокомпетентных больных возникает благодаря этим пассивным бациллам, которые, как правило, сохраняют изначальный тип чувствительности, и поэтому их можно лечить в том же режиме, что и первичное заболевание.

Как мы убедимся ниже, не существует разночтений по лечению симптоматической, начальной или бактерицидной фазы с ее явно выраженным окончанием: негативация культуры. Что, однако, спорно – это длительность фазы продолжения или стерилизации, когда врач не может основываться ни на симптомах, ни на бактериологические пробах.

Полезно отнести больного к одной из шести категорий, как для эпидемиологических и отчетных целей, но также и для клинических, так как это проясняет и обобщает клиническую ситуацию. Эти категории делятся на следующие классы:

  • класс 0 — нет контактов, нет инфекции, нет болезни;
  • класс 1 — контакт, нет ни инфекции, ни болезни;
  • класс 2 — инфекция, проявляющаяся положительным туберкулиновым кожным тестом (ТКТ), предполагаемый контакт (часто неизвестен наверняка), нет заболевания;
  • класс 3 — активное заболевание;
  • класс 4 — положительный ТКТ, неактивное или застарелое заболевание, основанное на анамнестических данных, но чаще – на рентгенологических (фиброз верхних долей – причем вариабельность интерпретаций достаточно высока, чтобы сбить с правильного курса – но при исключенных гранулемах и утолщениях плевры верхушки легкого);
  • класс 5 — подозрение на ТБ после первичного обследования: сбора анамнеза, осмотра, рентгенографии грудной клетки и мазка мокроты.

Основное различие между классами 2-4 – это количественные характеристики бактериального пула и относительное распределение микроорганизмов между четыремя популяциями бацилл (см. выше в этой же главе), хотя во всех этих трех классах живые бациллы имеются в организме. Симптоматика, рентгенографическая стабильность (без изменений в течение трех месяцев) – очень полезные маркеры состояния бактериального пула. При отнесении к классам 1, 2 и 4 возможна медикаментозная профилактика, в то время как класс 3 – это всегда полноценное лечение, для класса 5 возможен выбор немедленного лечения при веском подозрении и выжидательная тактика при менее веском.

Случай ТБ (подозреваемый или подтвержденный) определяется центрами по контролю и профилактике болезней (ЦКПБ, CDC) как отвечающий следующим критериям:

  • соответствующая клиническая картина, рентгенограмма грудной клетки, мокрота, положительная на кислотоустойчивые бактерии (культура, положительная на МТБ, подтверждает диагноз);
  • только позитивная культура, не являющаяся продуктом загрязнения (больные, относящиеся к классу 2, редко имеют позитивную культуру, и чаще всего неразумно посылать на культуру мокроту пациента без симптомов, нормальная рентгенограмма грудной клетки только потому, что позитивный ТКТ не удается объяснить);
  • соответствующая клинико-рентгенологическая картина при отрицательных результатах мазка мокроты с гистологическим подтверждением (гранулемы, не имеющие другого объяснения, особенно при наличии внелегочной патологии) с позитивным ТКТ;
  • соответствующая клинико-рентгенологическая картина с негативным мазком, культурой и без гистологического подтверждения, но больной получает от двух до четырех противотуберкулезных препаратов.

Многие клиницисты добавили бы еще следующий критерий: клинический и рентгенологический эффект после двух-трех месяцев лечения при том, что другой причины патологии не было найдено.
В США примерно 15% верифицированных случаев ТБ в год не имеют бактериологических доказательств, а диагностируются клинически. В прошлом позитивный ТКТ требовался для клинического диагноза ТБ, исключение составляли дети. Однако с появлением HIV и сопровождающей его иммуносупрессии это требование значительно ослабло. ЦКПБ (CDC) также указывает, что анергический тест не является ни надежным, ни стандартизированным и, следовательно, не дает полезной информации для принятия клинического решения. И наконец, давно известно, что около 20% больных активным ТБ могут иметь негативный ТКТ, если за пороговое значение принимается 10 мм.

Полезно не забывать также о природе естественного течения туберкулеза без какого-либо лечения. Исследования, проводимые ранее, в начале века в санаториях США (14), показали, что в течение 5 лет по грубой оценке половина больных умирала от ТБ, в то время как 25% находились в состоянии стойкой ремиссии с негативным мазком и культурой и остальные 25% имели нетяжелое заболевание с перемежающимися симптомами, позитивным или негативным мазком, но позитивной культурой.

Таким образом, в половине случаев ТБ ведет себя как смертельная опухоль, прогрессирующая и необратимая, в четверти – как самокупирующаяся болезнь (переход класса 3 в класс 4) и в четверти – как коллагеноз с периодическими обострениями и ремиссиями (класс 3 и 4 постоянно переходят друг в друга), бациллы при этом выделяются периодически.
Кроме того, больной может иметь активное заболевание с симптомами небольшой интенсивности, но с позитивными мазками (и, следовательно, контагиозное), что иногда наблюдается у пожилых. В целом важно понимать, что улучшение у больных может наступить спонтанно, что по определению случается с пациентами класса 5.

И наконец, имеются три бактериологические категории больных ТБ (класс 3): с позитивным мазком на КУБ и позитивной же культурой (по грубой оценке 50%); с негативным мазком на КУБ, но с позитивной культурой (35%) и с негативными как мазком, так и культурой (15%).

Режимы лечения туберкулеза при сохранении полной чувствительности к препаратам

Для полностью чувствительных к медикаментам микроорганизмов выработаны высокоспецифичные (по препаратам, дозам, длительности) и высокоэффективные (более 95% излеченных случаев) режимы лечения туберкулеза. Последние рекомендации ЦКПБ (CDC) представляют определенную ценность как результаты тщательного исследования, но не являются «поваренной книгой» готовых рецептов. Они основаны на качественных клинических испытаниях, предпринятых на последнем поколении людей.

Один из режимов состоит из четырех препаратов в прерывистом режиме 3 раза в неделю с помощью терапии прямого наблюдения (ТПН) длительностью 6 месяцев всего или 3 месяца после конверсии культуры в негативную – применяется тот вариант, который окажется дольше. В наиболее популярном режиме применяются 4 препарата (ИНД, РИФ, ПЗА, ЭМБ) в течение двух месяцев и затем 2 препарата (ИНД, РИФ) в течение четырех месяцев с ожидаемой негативацией культуры через два или три месяца.

В целом оба режима предполагают чувствительные микроорганизмы и наиболее эффективны у иммуно-компетентных больных. ЦКПБ (CDC) подчеркивает, что если 4 препарата применяются в течение всего периода лечения, неудачи в лечении или рецидивы у больных, «потерявшихся» до окончания курса, менее вероятны. Хотя прерывистый режим недостаточно гибок при пропуске доз, в то время как ежедневный режим толерантен к большему проценту ошибок. При ежедневном приеме медикаментов и хорошем клиническом и рентгенологическом эффекте выполнение режима лечения считается адекватным, если больной принял 80% или более предписанных доз ТБ препаратов. При прерывистом режиме приема 2 раза в неделю в общем-то 100% доз должно быть принято и задокументировано ТПН, курс лечения должен быть продлен в случае пропуска большого количества доз.

Если в курсе лечения есть пропуски, необходимо принять клинически обоснованное решение, но отправной точкой всегда должна быть негативация культуры, т.е. нужно достичь этого момента и рассчитать разумную длительность фазы продолжения. Лечение HIV-инфицированных пациентов должно быть индувидуализировано. Если микроорганизмы пансенситивны, т.е. чуствительны ко всем препаратам, и иммуносупрессия минимальна, тогда эффект от лечения должен быть отличным при условии надлежащего приема препаратов. Тем не менее при глубокой иммуносупрессии, кахексии и обширном заболевании выздоровление может быть медленным и может потребоваться порядка 6 месяцев лечения после негативации культуры. Хотя ЦКПБ (CDC) и доказывает, что HIV-позитивных пациентов необходимо лечить точно так же, как и HIV-негативных, недавние исследования, а также опыт нашего центра и такого же центра в НЙС показывают, что, по-видимому, требуется более вдумчивый подход к этому вопросу.

В связи с этим клиницисту необходимо со всей серьезностью рассмотреть вопрос о более длительной, чем 3-4 месяца, фазе продолжения лечения, чтобы избежать опасных рецидивов. Конечно, у больных СПИДом часто бывает очень трудно отличить рецидив от реинфекции, и требуется полноценное клиническое решение, чтобы решить, использовать ли первичный лекарственный режим, считая, что это просто рецидив, возникший за счет пассивных в прошлом микроорганизмов, или добавить два или три новых препарата в связи с подозрением на реинфекцию резистентными к лекарственным препаратам микроорганизмами.

Если несоблюдение режима приема препаратов вырастает в проблему, а в 80% эта проблема явно или неявно присутствует, тогда должна быть немедленно организована ТПН, или, другими словами, когда специально назначенный человек непосредственно наблюдает и контролирует физическое поглощение всех медикаментов. Клиницист вполне может гибко подходить к составлению расписания по применению ТПН: использовать преимущества прерывистого режима приема препаратов в тех случаях, когда его применение обосновано, а также назначать место и время наблюдения так, чтобы это оптимизировало исполнительность пациента.

Обеспечение транспортом, службой ухода за детьми, переводчиками, а также атмосфера уважения и заботы сильно способствуют качественному лечебному процессу. Консультации по наркотикам, алкоголю и HIV (включая серологию, если пациент согласен) обязательны и имеют прямое воздействие на лечебный процесс. Использование поощрений и побудительных стимулов, таких, как легкая закуска, еда, деньги на транспорт, – вполне к месту. Принуждение и заключение под стражу для защиты здоровья больного и общества может быть необходимо, но как последнее средство, после того как все остальные, менее жесткие, меры не имели успеха. Вина за неудачу не должна возлагаться на больного. Первостепенным в успехе программы туберкулезного надзора является вовлечение в процесс преданных делу медицинских сестер и работников здравоохранения, хорошо знающих местное сообщество и способных прийти к взаимопониманию с пациентами.

В некоторых учреждениях практикуют подход управления каждым случаем, когда медицинская сестра системы здравоохранения координирует работу врача, социального работника, представителя здравоохранения (или «внешнего» представителя в сообществе), работника здравоохранения, внешних учреждений, таких, как другие амбулаторные или стационарные лечебные учреждения; работодателей, школ, агентств по трудоустройству и безработице, иммиграционных агентств, центров по злоупотреблению токсическими веществами или приютов. Таким образом, управление случаями с помощью медсестер оптимизирует потенциальные ресурсы, доступные пациенту, и их беспрепятственное использование, одновременно являясь его своеобразной адвокатурой.

Если необходимо обычное самоконтролируемое лечение, желательно назначать комбинированные препараты, которые доступны в виде сочетания ИНД-РИФ(рифамат и рифинаг) и недавно появились в виде сочетания ИНД-РИФ-ПЗА (рифатер). Такие комбинированные препараты предотвращают вариант монотерапии и развитие из-за этого ТБМЛУ, это важное преимущество, которого никак нельзя добиться, используя монопрепараты отдельно.

Единственная новая группа действительно полезных противотуберкулезных препаратов – это производные фторхинолонов и особенно рифампицинов. Ципрофлоксацин был первым предложенным и широко примененным для противотуберкулезного лечения хинолоном, вскоре его стали применять за препаратами первого ряда, перед применением более токсичных традиционных препаратов второго ряда. Очень скоро за ципрофлоксацином последовал офлоксацин и недавно – левофлоксацин, имеющий следующие важные преимущества: большая длительность действия, большая активность, менее выраженные побочные явления и сравнимая или даже меньшая стоимость по сравнению с другими хинолонами.

За последнее десятилетие появились два производных рифампицина: рифабутин и рифапентин. Рифабутин, возможно, столь же активен против МТБ, как и РИФ, хотя и менее изучен, но имеет слудующие важные свойства: он в меньшей степени индуцирует микросомальную систему печени, чем рифампицин; снижает лекарственные взаимодействия (особенно с ингибиторами протеазы): он более активен, чем РИФ, в отношении Mycobacterium avium intracellulare и сохраняет свою активность против ТБ примерно в 30% случаев, несмотря на резистентность к РИФ. Клиницистам следует помнить, что дозировка его составляет половину от дозировки РИФ и что наиболее существенный побочный его эффект – это увеит.

Рифапентин недавно был одобрен Управлением по лекарственным веществам и пищевым продуктам США (FDA – Food and Drug Administration) благодаря своим уникальным свойствам, таким, как: наибольшая длительность действия из всех рифампицинов и потому особое удобство при лечения в прерывистом режиме, активность против МТБ, не меньшая, чем у РИФ и рифабутина, но большая – против М. avium intracellulare. Продолжающиеся исследования приоткрывают прекрасную перспективу документированного дозирования рифапентина 1 раз в неделю в течение фазы продолжения лечения. Последующее изучение более точно определит роль рифапентина в лечении и даже профилактике, но он представляет собой самое значительное достижение в антитуберкулезной химиотерапии за последние 40 лет.

Поделитесь статьей:

Внимание!
Все материалы предоставлены в ознакомительных целях и не являются основанием для самолечения.
При первых признаках туберкулеза немедленно обратитесь к врачу для назначения лечения и контроля дальнейшего течения болезни.